根據紅血球壽命縮短的原因，可分為紅血球內在缺陷和外來因素所致的溶血性貧血。
一、紅血球內在缺陷所致的溶血性貧血
除少數外，內在缺陷是遺傳性的。用Asby/技術，正常的紅血球輸給病人，紅血球生存期正常，而病人的紅血球輸給正常人，其紅血球生存期縮短。內在缺陷，溶血部位常在血管外。
(一)紅血球膜的缺陷 紅血球膜結構的缺陷可造成膜的可滲透性、硬度異常，或不穩定和容易破碎。在大多數病例中，缺陷在於一種或一種以上骨架蛋白，紅血球形態也異常。這些遺傳性膜的疾病，包括遺傳性球形細胞增多症，遺傳性橢圓形細胞增多症。陣發性睡眠性血紅蛋白尿，其紅血球膜對補體異常敏感，但其膜的缺陷是一種獲得性的異常。
(二)血紅蛋白結構或生成缺陷 血紅蛋白結構異常，使血紅蛋白成為不溶性或不穩定,導致紅血球僵硬，最後溶血。如鐮形細胞性貧血或不穩定血紅蛋白病。地中海貧血時，過多的珠蛋白鏈沉澱，使紅血球變硬，破壞而發生溶血性貧血。
(三)紅血球酶的缺陷 為維持血紅蛋白和膜的巰基(硫氫基)處於還原狀態或維持足夠水平的ATP以進行陽離子交換的紅血球酶的缺乏，可導致溶血性貧血，酶的疾病可分為2類：①紅血球無氧糖酵解中酶的缺乏(如丙酮酸激酶)，②紅血球磷酸已糖旁路中酶的缺乏(如葡萄糖6磷酸脫氫酶)。
二、紅血球外在缺陷所致的溶血性貧血
外部的缺陷，通常是獲得性的，紅血球可受到化學的、機械的或物理因素、生物及免疫學因素的損傷而發生溶血。溶血可在血管內，也可在血管外。